冻干技术与IVD试剂-第二章 冻干工艺（第三节 设备性能总述）

冻干试剂的生产车间布局

      通常建议每个生产单元配备两台冻干设备。由于冻干产品的冻干周期较长，为提高设施和人员的利用效率，合理的车间布局至关重要。一般而言，体外诊断（IVD）产品的冻干周期约为30小时，考虑到进料和出料所需的时间，配备两台设备是比较合理的。某些产品对进出箱条件的要求存在较大差异，这可能需要特别考虑设备的开门方式，甚至使用不同尺寸的门，特别是对于敞口式的冻干方法更是如此。

除溶媒功能

     在IVD领域，对除溶媒的功能需求并不高。一般涉及到大量易挥发物质时，在抽真空过程中这些物质会首先挥发并冷凝成液体，然后流入冷阱下方进行收集。如果不加以处理，这些物质将继续蒸发进入真空泵中，导致真空泵腐蚀，长期积累还可能导致真空泵油位过高，破坏真空环境。此外，蒸发产生的气流也可能干扰水蒸气的凝结过程。因此，我们应特别注意试剂中挥发性溶媒的含量。同时，确保机房内部的通风良好，因为大多数有机溶媒具有爆炸风险或毒性。如果溶媒量较多的，增加溶媒回收系统不仅不会显著增加成本，反而能提供更好的管理和安全保障。

包材规格

    IVD产品使用的包材形状多样，选择时需注意板层之间的距离，对设备生产厂家来说调整相对简单，不建议用户自己调板层间距。   西林瓶是最常见的冻干包装材料之一，这种材料不仅工业应用广泛，而且冻干后的质量易于控制。 蛋白类产品，使用低硼硅玻璃可以有效地减少蛋白质吸附问题。

生产能力

     装载量通常是根据医药用途的标准西林瓶来设定的。增加水处理能力要求更为合理的，这对冻干效率产生重要影响。在后续的技术参数中有所体现，我们再做介绍。水处理能力还反映了冷阱的捕水面积。

总体要求

    维修空间必须予以考虑。在IVD领域，多数设备体积较小，有些制造商追求极致紧凑设计，往往忽视了维修保养所需的空间。此外，还需要关注风冷进出风口的设计是否符合使用场地的具体需求。

    化霜功能方面，制药企业通常有多样化的选择，如热水、蒸汽等。但对于一些小规模操作、要求相对简单的情况，尤其是在溶液处理量大且生产活动频繁的情况下，化霜方式的选择尤为重要，因为它直接影响生产调度。可以考虑让制造商添加电加热化霜功能，同时优化冷阱开口设计，利用热水、蒸汽或热风均可加速化霜过程。

    在线清洗功能涉及设计、安装、验证和调整等多个环节，是一项需要极大耐心的工作。标准做法是使用核黄素喷洒后晾干再执行清洗程序，清洗完成后用紫外线灯检查是否存在死角，必要时调整喷嘴位置，甚至可能需要重新设计。这是一个相对复杂的验证过程，许多用户并未深入进行此类验证，而是在生产过程中增加了人工清洗的操作规程。IVD产品的多样性及其易发生交叉污染的特点，有在线清洗需求，需要重视验收设备时的验证工作，以及使用时SOP流程。

灭菌功能：通常采用蒸汽灭菌，但这是一种成本较高的选择，涉及压力容器管理规定、设备投资、折旧期、安全管理和运行成本等多方面因素。对于非注射剂类但仍有灭菌需求的应用场合，推荐使用过氧化氢蒸气(VHP)灭菌方式，这种方式在成本和管理上更具优势。

验证孔：在IVD行业中，很少有制造商重视验证方案的设计。

压塞碎瓶问题：液压压塞力的调节相对直接，但最棘手的问题在于压塞效果与板层平面度紧密相关，这一问题主要出现在制造过程的质量控制阶段。一旦设备安装完毕，若出现此类问题，则调整起来工程量巨大。因此，在板层生产阶段就应给予高度重视。

前箱

夹套方式：通常应用于具备灭菌功能的冻干机，高温处理后需要通过夹套快速降温，以适应连续生产班次的需求。虽然使用夹套会增加成本，但必须注意夹套排水问题，避免水残留导致冻干过程中结冰，进而引起设备损坏。因此，除非确实存在排班需求，否则不建议额外增加夹套。

产品工艺：在设计时必须明确是否需要灭菌功能。容器是整个系统中最昂贵的部分之一。在IVD领域，采用过氧化氢蒸汽（VHP）灭菌方式更为安全且经济。

小门设计：可以提高进、出料时的安全性。对于大规模生产且产品为敞口的情况，小门设计可以使与隔离器的连接更加简便，并且便于实施气体保护措施。小门需要定制，并且需要与板层高度精确匹配，因此成本会相应增加。

冷桥问题：冷桥是指金属材料将内外部环境相连，导致温度差异，这是许多制造商都容易忽略的问题。

盲孔设计：在灭菌验证过程中是一个潜在的风险点，特别是安装探头的盲孔。带灭菌功能的设备通常具有较厚的加强筋和保温层，导致盲孔管道较长，容易在验证时被忽略。合理的设计应当包括一个喇叭口平台，再接管道。

冷阱

     冷阱相当于抽取产品水蒸气的“泵”，是推动水蒸气流动的动力源。尽管它是冻干机性能的关键部分，但对其性能进行直接验证的方法有限，通常只能通过间接手段评估其捕霜能力。冷阱的效率直接影响冻干工艺曲线。

化霜功能：对于生产密度高且水分含量大的产品，化霜功能尤为重要。然而，在IVD领域，由于设备小，很少有制造商配备专门的化霜系统。如果选择自然化霜，需要确保有设备可以清晰地观察到捕霜状况，因为霜层的厚度会影响捕水效率以及冻干终点的判断。

冷阱捕霜面积：这是一个连生产厂商也不总是完全掌握的参数。冰作为不良导热体，会影响冻干效率，结霜后的冷阱捕水能力会下降。

冷阱温度：与温度探头的位置密切相关，通常探头位于盘管出口外侧。如果盘管和制冷系统设计不合理，会导致捕霜不均匀，从而影响冻干效率。

板层

平整度：对于带有压塞功能的产品，很少有用户在板层制造阶段进行验证，特别是在大型冻干机上，压塞不紧或碎瓶等问题可能由板层平整度不佳引起。盘冻产品中，平整度与冻干盘的大小和接触面积有关。一旦安装完成，就很难进行质检或矫正。有严格质量标准的制造商会对板层进行整形和验证。所以建议用户在板层安装前到生产厂商现场进行质量检测。

升降温性能与温度均匀性：这两项是冻干工艺的基础，必须经过验证。不同厂家和不同系列的冻干机可能存在差异，因此用户必须熟悉自己所用设备的板层温度特性。

板层内部结构：内部装有用于传热的硅油导流条，这些导流条之间存在温差，进出口处的温度也有差异。能够进行流体设计和验证的制造商较少，但板层温度控制直接影响产品质量和生产工艺，作为用户必须了解每块板层的温度分布情况。

板层温度探头：仅反映出口温度，实际板层内部的温度可能存在较大差异，不同位置的温度也会有所不同。了解每块板层的热分布情况是最基本的要求。

制冷系统

     冻干机的“心脏”，决定了其性能的上限和下限。同时也是冻干机中能耗最大的部件。

    冻干机在各个阶段对冷量的需求差异很大。快速降温时，需要将板层连同导热油以每分钟大于1°C的速度降至-40°C；在冻干升华初期，需要将温度控制在-35°C以下，并确保冷阱温度维持在-45°C以下；而在后期，所需的冷量较小，但需要将冷阱温度维持在-70°C以下。这些条件对冻干机的控制和要求非常高，制冷系统的设计与控制不仅影响设备的寿命，也对能耗有重大影响，不同厂商之间存在显著差异。因此，我们建议客户根据实际产能需求选择设备，而不是一次性规划长远需求。

    制冷系统还有风冷和水冷两种类型。水冷系统更加稳定，能承受更大的换热负荷，但工程和运维成本也更高。对于小型设备，风冷系统的运维成本更低，只需匹配合适的空调系统即可运行。装载量和工艺方式都会影响系统配置，不能简单地按装载量来定型设备，实际运维成本差异巨大。例如，IVD产品处理的水量本身非常少，但在位冻干需要占用巨大的空间。如果简单加大设备，原本风冷可以满足的需求，增加板层和换热系统的性能就需要匹配更大的制冷系统，只能使用水冷机组，这会增加运维成本，同时设备和管理人员也需要增加，不仅仅是简单地购买一台更大设备的问题。

真空系统

    真空设备配置对用户和工艺的影响不大。干式真空泵必须配合罗茨泵才能达到冻干试剂所需的真空度，而双级油旋片泵则不需要罗茨泵。干泵在耐水和挥发性成分（如溶媒）方面更有优势，但成本较高，因此小型冻干机多采用油泵。真空系统需要注意的是极限真空和泄漏率，这对后期的压升测试非常重要，用于判断冻干终点。极限真空还能体现制造水平和设计水平。 对于IVD产品，装载量相对较少，更需要关注泄漏率，因为这会影响压升测试的结果，进而影响冻干终点的判断。

真空计：皮拉尼真空计和薄膜硅真空计

皮拉尼真空计：这是一种热传导式真空计，利用惠斯通电桥的补偿原理，通过测量发热体与接收体之间的热传导程度来判断气体压力。其基本原理是，当灯丝所在气体的分子密度变化时，热导率也会变化，从而影响灯丝的温度和电阻值。然而，不同气体类型会影响测量精度，水蒸气对皮拉尼真空计的影响较大。

薄膜硅真空计：利用薄膜硅材料的物理特性测量真空度，通过在薄膜硅表面施加一定热量，使膜表面的硅原子挥发形成一层气体分子层。通过检测所施加热量引起的电阻变化，可以计算出真空度。薄膜硅真空计适用于测量极低的压力范围，但测量范围较窄。

      将这两种探头结合使用，可以通过对比真空度来判断冻干箱内的水蒸气浓度，作为产品冻干终点的判断依据。冻干过程中，皮拉尼真空计的读数会逐渐接近薄膜硅真空计的读数。

真空控制

      掺气控制和开度控制是常用的真空控制方式。掺气控制又分为模糊控制和脉冲控制。   最重要的目的是增加热传递，在真空环境中，通过分子运动和流体虹吸效应提高升华效率。在箱体和冷阱分离的设备中，需要通过真空控制来提高升华效率。真空度过高或过低都会影响效率，过高会导致塌陷，过低会使水蒸气滞留在干燥层中，累积过多也会导致塌陷风险。    真空控制的上限和下限设定是为了在升华过程中使冻干箱达到理想的真空范围。这个压力通常为产品温度对应的饱和蒸汽压的10%～30%，以确保冻干箱内存在对流传热。例如，当产品温度为-30°C时，对应的饱和蒸汽压为0.37毫巴，10%～30%即为0.037毫巴～0.111毫巴。在这个范围内，对流仍然存在。不同阶段的产品温度被认为是固定的，但实际冻干的工况和性能差异巨大。掺气控制有许多细节差异，例如，如果使用洁净空气，掺气量需要保守一些；如果使用干燥氮气，真空上限可以适当提高。实际冻干机的效率因设备而异，真空控制范围也有所不同。水蒸气升华带走热量，当升华效率下降时，产品温度会发生变化，根据这些变化来确定真空范围。使用多组温度探头合理分布在不同位置，是寻找最佳工艺的重要手段。

循环系统

    循环系统内部包含制冷和加热系统，对于用户来说很难进行专业的评估。关键在于板层控温时冷阱温度的波动。质量源于设计，专业的团队可以通过查看厂家的P&ID图来评估设计是否合理。通常，控温、快速制冷和极限低温需要不同的阀门来实现。电子膨胀阀系统可以在不同阶段调节开度，系统相对简单，但对控制程序的要求较高。

     对于IVD试剂的冻干，一次升华温度通常较低，因此需要特别关注控温时冷阱温度的波动范围。 冻干制品的成本高，能耗大的一个重要原因是循环系统。循环系统需要控制硅油和整台冻干机的升温和降温，控温过程中不断进行制冷和加热的相互抵消。IVD试剂溶液处理量小，因此冻干工艺方式和产能需要合理评估，选择合适的方式更为重要。专业的团队提出定制URS，质量源于设计，这是降低成本的核心，在集采背景下，专业团队的支持将带来巨大的竞争优势。

复压系统，又叫放气系统

     在制药的注射剂领域，过滤器的完整性需要严格控制，并且风险级别较高。冻干的掺气控制也在复压系统中，放气和掺气需要不同的阀门。大型冻干机的掺气量较大，需要设置倒流板或挡流板。

    对于IVD试剂来说，通常选用真空压塞后出箱，因此风险较低，但在掺气过程中的污染仍需注意。有条件的情况下，建议接入氮气以提高可靠性。过滤器应定期检测和更换。

其他系统

     对于IVD试剂来说，分享的URS要求已经非常详尽，可以根据法规要求对用户需求说明（URS）进行适当的删减，这里不逐一赘述。

公用系统

公用系统是需要特别关注的。

• 水冷系统：需要提供冷却水系统，北方地区冬季需注意防止水冷交换器冻裂。

• 风冷系统：机房需要配置空调。对于有无菌要求的IVD产品，建议采用VHP灭菌方式，投入和管理成本相对较低。

• 蒸汽系统：属于特种设备，管理和维护成本较高。

• 清洗系统：清洗压力和温度影响清洗效果，需要评估是否配置清洗站。
  

CIP系统

    清洗设计、调试与更改需要较长的验证时间。清洗有严格的验证要求，水温会影响清洗效果。此外，常规使用的核黄素验证时，湿态和干态对清洗效果有很大差异。喷淋和浸泡时间需要客户根据实际情况定制验证方案。未经验证的清洗系统不仅增加投入成本，还会带来风险，并且管理成本也会增加。

SIP系统

• 蒸汽灭菌：是最广泛使用的方式，对于无菌注射剂来说最为可靠，验证和质量风险管理文件也相对成熟。在配套完善的情况下，蒸汽灭菌更为可控。但压力容器的成本和管理也是一笔较大的投入。

• VHP低温灭菌：逐渐被接受，虽然风险管理步骤较多，但成本和管理成本大幅下降。对于有灭菌需求的IVD试剂和其他风险级别较低的产品，可以考虑采用VHP方式。